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病例简介
一般情况：患者，男性，64岁，退休工人。
主诉：反复右髋关节疼痛2月余，加重1周。
简要病史：患者2月余前无明显诱因下出现右髋关节酸痛不适，呈持续性，无放射。行走无明显受限，休息后可好转，无局部红肿，外院诊断“类风湿关节炎”（RA），自诉口服“阿伦磷酸、依帕司他”，症状尚可控制。1周前患者觉右髋酸痛不适加重，伴右下肢麻木乏力，行走严重受限，无明显跛行，至我院就诊，经完善髋关节CT，拟诊为“右股骨头无菌性坏死”收入骨关节科。
既往史：既往“RA”40年，近10年间断不规律服用强的松，最高剂量至30mg/日，近一年来为5-10mg/日，关节疼痛时自行服用，1个月前停用。年曾口服甲氨蝶呤（MTX）控制病情持续约一年，年2月停药。目前口服阿伦磷酸、依帕司他治疗。有2型糖尿病，口服二甲双胍，控制可。患者自述“心梗”病史1年，口服氯吡格雷治疗。既往行腰椎手术、左膝关节手术及右肘关节手术、肾结石手术史，具体不详。
体格检查：体温（T）36.6℃，脉搏（P）93次/分，呼吸频率（R）20次/分，血压（BP）/70mmHg。神清，气平，精神可，全身浅表淋巴结未及肿大，口唇稍发绀，双肺呼吸音稍粗，两肺未闻及明显哮鸣音及湿啰音，心率93次/分，律齐，无杂音。腹部（-），NS（-）。双手小关节肿胀畸形。右髋外侧压痛明显，右大腿纵向叩击痛阳性，骨盆挤压试验阴性，4字试验阳性。
诊疗经过：
入院后辅助检查（年3月2日）
血常规：白细胞计数（WBC）8.?/L，中性粒细胞（N%）70.2%，血红蛋白（Hb）g/L，血小板计数（PLT）?/L，嗜酸性粒细胞（E）0.?/L
D-二聚体：1.mg/L
心电图：窦性心动过速
心超：主动脉瓣钙化左室收缩功能正常
下肢血管超声：双侧下肢动脉粥样硬化伴斑块形成，血流通畅，双侧股总静脉、股浅静脉、腘静脉血流通畅
入院后诊疗：
患者拟于3月9日行右侧髋关节置换术，术前监测SpO2波动于70%-80%，遂暂停手术，予吸氧、心电监护。行血气分析，结果示：pH7.，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）36.3mmHg，血氧分压（PaO2）41.5mmHg，血氧饱和度（SpO2）73.80%。胸部CT示两肺间质性炎症，左肺下叶背段局部支气管扩张，双侧胸腔积液。为进一步诊治转入呼吸科。
转科后（年3月10日）
血气分析：pH7.，PaCO.3mmHg，PaO.5mmHg，剩余碱（BE）-0.20mmol/L，SpO.80%
抗核抗体谱、dsDNA、ANCA：阴性
C反应蛋白.21mg/L
红细胞沉降率测定42mm/H
IgE20.56IU/ml
半乳甘露聚糖（GM试验）0.10μg/L
肿瘤标记物：癌胚抗原7.14ng/ml，糖类抗原15-.70U/ml，糖类抗原.40U/ml，细胞角蛋白19片段8.98ng/ml，神经元特异性烯醇化酶18.90ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原2.73ng/ml，铁蛋白.00ng/ml
胸部高分辨率CT（年3月9日）
图1激素治疗前胸部CT平扫图A（矢状位）及B（冠状位）示双肺弥漫性磨玻璃影，双下肺可见牵拉性支气管扩张。
诊疗经过
1.氧疗：嘱患者卧床休息，经鼻导管氧疗（吸入氧浓度4L/分），监测SpO2能恢复至90%-95%。
2.抗炎：3月9日起，予甲强龙40mgqd静滴，患者次日诉活动后气促改善，床旁监测氧饱和度波动于95%左右（吸氧时），心率降至80次/分。
3.究因：3月12日全麻下行电子支气管镜检查，见支气管炎性改变，右下叶背段行灌洗两次，右中叶外侧段以超声探测，远端未见明显血管，继于该处置入球囊，在外侧段b支行冷冻肺活检三次。
BALFmNGS：肺炎链球菌、溶血嗜血杆菌。
病理：(右中叶外侧段，活检）肺泡间隔增宽，间质见淋巴细胞浸润部分肺泡腔内吞噬细胞聚集，见散在的巨噬细胞。结合临床，考虑过敏性肺炎（HP）可能。
图2肺组织标本病理图HE（A）染色示肺泡间隔增宽，免疫组化染色示间质淋巴细胞浸润（B），肺泡内吞噬细胞聚集（C）。
4.转归：3月16日（激素治疗7天后）复查胸部CT两肺间质性炎症，两肺下叶局部支气管扩张。病灶较前明显吸收。
图3激素治疗前后胸部CT平扫对比图上行，激素治疗前主动脉弓（A）及下肺静脉（B）层面CT表现；下行，激素治疗1周后，主动脉弓（C）及下肺静脉（D）层面CT，示双肺磨玻璃影较前明显吸收。
5.手术：经治疗10天，患者已无明显活动后气促。复查血气分析，患者呼吸空气时，PaO2可达85mmHg。激素治疗已减量为口服强的松30mg/日。患者转回骨关节科，.03.26在全麻下行右侧髋关节滑膜切除术+右侧髋关节松解术+右侧髋关节置换术，术后恢复良好。
主任查房：Q＆A
Q1：患者仅在术前氧合状态监测时才发现呼吸衰竭。胸部CT检查提示为双肺磨玻璃影。那么什么是磨玻璃影，它有什么意义？对于弥漫性磨玻璃影的患者，我们的鉴别诊断该如何展开？
答：磨玻璃影是指HRCT上肺密度模糊的增高，但不掩蔽其中的血管或支气管影像。它反映出多种异常，可见于气腔实变、间质增厚、部分肺泡萎陷、毛细血管容量增加，或上述组合。它的出现，往往提示着有进行性、活动性及潜在的可治疗的病变。
对于影像学上表现为片状磨玻璃影，我们鉴别诊断需考虑到以下三个要点：第一，疾病的缓急。急性起病的常见于肺水肿、出血、各种肺炎、急性弥漫性肺泡损伤等。而亚急性或慢性起病的，则间质性肺炎（如NSIP、DIP、RB-ILD）、HP、OP、药物反应、吸入性肺炎、PAP等较常见。第二，是否重叠有网状影。出现网影，尤其是合并有牵拉性支扩或蜂窝时，要重点考虑导致纤维化的肺疾病；如网影以小叶间隔为主，则为“铺路石征”，此时要考虑到肺水肿、肺出血、PJP、PAP、AEP等容易出现“铺路石征”的疾病。第三，病灶的分布。一些疾病的病灶分布存在一定的特征。如HP、AEP、结节病多以中上肺多见，而NSIP、DIP、OP等多以周围部或胸膜下为著。PAP、HP等的病灶可表现为特征性的斑片状或地图状改变。此外，如伴有结节，则要重点考虑HP、RB-ILD、FB甚至黏液腺癌等少见疾病的可能。
Q2：我们都知道RA会累及肺组织，表现为RA相关性间质性肺疾病。这名患者既往已明确存在长期RA病史，那么他现在的肺部影像学表现可以用RA来解释吗？典型的RA-ILD都有哪些HRCT表现？
答：基于人群的研究显示，约5%-10%的RA病例发生临床明显的ILD。RA-ILD中UIP为主要病理类型（56%），其次为NSIP（33%），机化性肺炎（11%）[1]。从影像学特征分析，RA-ILD阳性患者常见的肺部改变是网格样改变（57.8%），胸膜增厚（57%），磨玻璃样改变（53.2%）。与RA-ILD阴性患者相比，RA-ILD阳性患者出现胸膜增厚（57.0%vs.28.1%），支气管扩张（18.1%vs.10.5%），支气管血管束增粗（35.4%vs.9.6%）和肺动脉高压（9.4%vs.3.6%）的比例明显增加，两组相比出现肺大泡、肺部结节和胸膜下结节的比例则没有统计学差异。这名患者的胸部CT扫描显示主要为双肺磨玻璃影，病灶沿气道累及更明显，双下肺有支气管扩张改变，而无典型蜂窝。此外，患者激素治疗后短期内病灶吸收。这些特征都不同于典型RA-ILD的特征。
RA-ILD须与药物引起的肺部*性，感染，充血性心力衰竭，恶性肿瘤（淋巴瘤，肺癌）等鉴别。在某些情况下，肺部表现可能先于RA的诊断。除疾病进展外，还应考虑感染和药物引起性肺炎的因素。药物诱导的ILD相对少见。一项大型荟萃分析显示约1%的RA患者接受MTX、来氟米特、柳氮磺胺吡啶或TNF-α抑制剂治疗。MTX作为一线治疗药物，也是常见的能引起肺*性的药物。MTX所致肺*性多出现在治疗开始后6-12个月内。其影像学特征与HP相似，表现为弥漫性小叶中心结节和磨玻璃样阴影。其他影像学ILD模式并不常见，更可能与RA本身有关[2]。因此，对于不符合典型RA-ILD影像及病理学特征的患者，我们需积极筛查其他导致双肺弥漫性磨玻璃影的疾病。追问病史，患者此前服用MTX一年余，入院前1个月方停药，结合病理报告，我们需高度考虑MTX所致HP可能。
Q3：我们采用了冷冻肺活检技术对这名进行了肺组织取样，那么对于这种双肺弥漫性病变，我们进行冷冻肺活检操作时需要注意哪些技术要点？
答：冷冻肺活检技术很好地提高了ILD诊断率，这项技术在改善了标本质量的同时，并未带来更大的并发症，值得临床进一步推广。对于此类双肺弥漫性肺疾病的患者，我们在操作时要注意以下三点：首先，靶区的选择我们应尽量挑选磨玻璃病灶明显的区域，因为这些部位往往有活动性病灶。相反，我们应避开纤维化明显的区域，这些区域不仅难以提供活动性疾病信息，而且由于纤维组织的牵拉，活检后容易导致大出血或气胸的产生。第二，为了避开大血管，我们可以利用多种定位方式，争取术前规划好精准到达靶区的进镜路径。有条件的单位可以利用虚拟导航进行路径规划；若无相关设备，也应仔细阅读薄层CT片，画好进镜路线图。第三，对于ILD的患者而言，出血永远是操作时需要考虑的重大并发症。在术前规划好路径的基础上，我们还可在冷冻前置入GS超声探头进一步确认待检部位的血管情况，藉此确定冷冻探头的置入深度，有助于避开大的血管。此外，提前置入球囊至待活检气道，对于操作所致大咯血救治有着至关重要的作用。
Q4：这名患者对激素治疗反应特别好，影像学主要表现为双肺磨玻璃影，少量支气管扩张影，无明显蜂窝，而且复查CT示双肺磨玻璃影短期内迅速吸收，这与经典的RA的影像学及治疗反应不符合。冷冻肺活检病理也显示这名患者肺部病理改变不是UIP或NSIP，而是HP，那么临床上我们怎么诊断HP，这个疾病的病理特征如何？
答：HP一种累及肺实质和小气道的炎症和（或）纤维化性疾病，通常由易感个体吸入明显或隐匿的抗原导致的免疫介导的反应引起。该病的确诊需明确的暴露史及典型的组织病理学表现[3]。
个体对同一过敏原的不同反应、不同剂量过敏原及过敏原持续作用时间的差异都会导致临床和组织学改变的迥异，急性到慢性改变是一个从急性炎症到慢性纤维化的渐进过程[4]。
急性HP的病理改变为肺实质中性白细胞和嗜酸性白细胞浸润及小血管炎症，免疫学研究显示血管壁免疫球蛋白及补体沉积，在尸检病例中，常见弥漫性肺损伤，即肺充血水肿，肺泡腔蛋白液渗出和透明膜形成。
亚急性HP特征性组织学改变为淋巴细胞为主的间质浸润；非坏死性形成不良的肉芽肿；富于细胞性细支气管炎的典型的三联征表现。淋巴细胞性间质浸润是指淋巴细胞特别是CD8+的淋巴细胞在肺泡隔、细支气管周围、血管周围、胸膜及小叶间隔的浸润。特征性疏松的非坏死性的肉芽肿，肉芽肿内为慢性炎症细胞、上皮样组织细胞形成松散的、界限不清的结节，结节多位于小气道，也可在肺泡管和肺泡腔内，肉芽肿一般较小不超过员μm，其内可有多核巨细胞，可见胆固醇结晶。有报道离开过敏原后6个月，仍可检出肉芽肿。富于细胞性细支气管炎指呼吸性细支气管壁及细支气管周围的炎症细胞浸润，较晚期的病变可伴有细支气管周围的纤维化甚至可引起小叶中心性纤维化。阻塞性细支气管炎和机化性肺炎改变，由于炎症导致细支气管管腔狭窄，继发周围肺泡导管及肺泡腔内泡沫细胞沉积和机化物。
慢性HP病理通常与寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、机化性肺炎以及小叶中心纤维化等病理类型重叠。小叶中心的纤维化以及细支气管周与小叶周的桥接纤维化是慢性HP显著的特点。
这名患者病理示肺泡间隔增宽，间质见淋巴细胞浸润，部分肺泡腔内吞噬细胞聚集，未见纤维化表现，结合临床，更符合亚急性HP表现。
Q5：这名患者结合其药物暴露史及典型病理学表现，临床考虑为HP。对于该病，后续该如何进行规范化诊治？
答：避免接触抗原、脱离过敏原是治疗HP最基本、最重要的措施，很多病例在停止接触抗原后可自行缓解。但也有部分病例在停止接触后疾病仍会继续进展。
目前尚无HP治疗指南。所有提出的治疗方案大多基于观察性研究和小型的随机试验。具有非纤维化特征的患者，当其持续活动性炎症出现时，皮质类固醇似乎更有效。如HRCT磨玻璃影，BAL淋巴细胞增多（＞20%）和/或组织病理学细胞间质肺炎或肉芽肿性炎症，均更有可能对糖皮质激素治疗有反应。多数HP急性发作是自限的，故短程激素治疗适用于急性HP，使用的剂量和方法根据病情的严重程度而定。亚急性HP可能需要更高剂量的激素治疗数月。有方案提出可以泼尼松每日40～60mg口服，直至临床有所改善开始减量，最后以10～15mg维持，如症状完全缓解可以停药。
激素治疗的疗程没有定论。在一项对农民肺93例的前瞻性研究中，观察比较4周或12周糖皮质激素方案的效果和副作用并随访18.6个月。皮质类固醇治疗与更快的症状缓解有关，但12周方案与4周方案相比，在症状，肺功能或劳动能力并无额外获益。但长期使用激素与许多不良反应相关，包括增加白内障和青光眼，高血压，骨密度加速下降，高血糖症,胃炎和溃疡形成的风险，感染、肌病和情绪消沉的风险均增加[5]。
慢性HP的治疗特别是慢性纤维化HP的最佳管理方法尚未确定。治疗决策主要是由较少的观察资料和专家指导的意见。预后除了与抗原相关，与接触的抗原量也有关系。例如，接触大量禽类抗原的HP患者与低剂量暴露的患者相比，随着时间的推移更可能有功能性和影像学进展，预后更差。同样，接触禽类抗原时间较长的患者（＞2年）与暴露时间较短的患者比，其完全缓解或显著改善发生可能性较小。
如糖皮质激素治疗无临床反应或疾病进展，需考虑使用针对进行的炎症和免疫反应的免疫抑制疗法。有数项研究提示MMF或硫唑嘌呤可考虑用于需要长期治疗的患者。但由于联合硫唑嘌呤、强的松及N-乙酰半胱氨酸已被证明对IPF病人有害，需要密切
