摘要
PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤是最近描述的中枢神经系统肿瘤实体，起源于透明隔，PDGFRA癌基因第密码子处二核苷酸突变，在编码的血小板衍生生长因子受体α蛋白中亮氨酸或异亮氨酸替代赖氨酸（p.KL/I）。这种新的肿瘤实体的临床结果和最佳治疗方法尚未确定。
作者对所报道的8例PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤的临床、影像学和组织病理学进行了全面评估。除了发生于透明隔，该肿瘤也可发生在胼胝体和侧脑室周围白质中。中心位于透明隔的肿瘤与阻塞性脑积水有关，而中心位于胼胝体和脑室周围白质的肿瘤则无脑积水。大部分病例仅行活检或次全切除且没有进行辅助治疗，尽管多名患者发生了室性播散或局部复发/进展，但所有患者在最后一次临床随访中仍然存活。
该研究进一步支持PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤是一种独特的中枢神经系统肿瘤实体，并扩大了该肿瘤的临床病理和放射学特征范围。
简介
PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤是一种低级别胶质神经元肿瘤，其组织学特征使人联想到由突出的黏液样基质中的少突胶质细胞样细胞组成的胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNT）或菊形团形成胶质神经元肿瘤（RGNT）。但是，其缺乏基于皮质的DNT的黏蛋白样结节，亦缺乏遗传上表征DNT、RGNT和其他低级别神经上皮肿瘤实体的BRAF和FGFR1突变或重排。这个新提出的肿瘤实体可能包括以前被描述为“透明隔DNT样肿瘤”以及脑室内DNT的病例。
全基因组甲基化谱分析和测序分析的最新研究发现，11例“透明隔DNT”中存在PDGFRAp.KL/I突变的8个病例形成了一个与所有其他已知CNS肿瘤实体分开的独特的甲基化簇，而其余携带NF1或FGFR1改变的少数病例则与其他低级别神经上皮肿瘤（例如毛细胞星形细胞瘤）簇集。
结果
1.临床特征
该研究包括4名男性和4名女性患者，平均年龄为23.6岁（6-65岁）。症状是可变的，包括间歇性头痛和认知障碍。其中4例因其他原因（例如眼眶蜂窝织炎或机动车事故）行头部影像学检查而偶然发现。4例位于透明隔，3例位于胼胝体膝部或嘴部，1例位于侧脑室周围白质中。3名患者存在脑室内播散。术中见肿瘤为柔软的胶状灰色肿块，覆盖于透明隔或脑室壁上。
2.影像学特征
术前磁共振影像学特征见表2，图1、2、6、7和8为代表性图像。
病例1、2、3和5位于透明隔，病例4、6、7位于胼胝体膝部或嘴部，病例8位于左侧脑室后部周围白质内。所有肿瘤均为T1低信号T2高信号，均没有对比增强或弥散受限。肿瘤位于透明隔的4例病例存在阻塞性脑积水。病例2可见广泛的脑室播散，在侧脑室和第三脑室表面可见结节。在病例8的左侧脑室下角观察到一个结节性病灶，推测为脑室播散灶。
图1
图2
图1.PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤，除了发生于透明隔，还可发生于胼胝体。MGNT＃4（8岁/女）和MGNT＃6（6岁/女）的术前磁共振图像显示出界限清楚的T2/FLAIR高信号肿块位于胼胝体膝部
图2.PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤，可能与脑室播散有关。MGNT＃2（31岁/男）的术前磁共振图像（左）显示原发肿块位于透明隔中央，伴脑室播散，包括沿脑室表面的结节。MGNT＃8患者（14岁/男）的术前磁共振图像（右）显示原发肿块位于左侧脑室周围白质，侧脑室下角的结节性病灶推测为脑室播散灶。
图6
图7
图8
图6.MGNT＃1的临床时间轴，一名患有认知障碍的27岁男性。在未给予辅助治疗的情况下，将以透明隔为中心的肿瘤完全切除，术后2年局部复发。在没有任何放化疗的情况下，经历了第二次手术切除，存活6.2年。
图7.MGNT＃3的临床时间轴，一名患有眼眶蜂窝织炎的13岁男孩，偶然发现透明隔肿块。在不进行辅助治疗的情况下行次全切除术，1.3年后出现局部进展，并见侧脑室后角播散。在没有进行任何放化疗法的情况下，行第二次次全切除术，目前存活4.2年。
图8.MGNT＃5的临床时间轴，一名65岁女性，出现头痛和认知障碍。在未给予辅助治疗的情况下，将位于透明隔的肿瘤全切，1.2年后出现局部复发。目前，患者接受了替莫唑胺和洛莫司汀（CCNU）的多疗程化疗以及放疗，存活12.1年。
3.组织学特征
图3.8例PDGFRAp.K突变型胶质神经元肿瘤的组织学特征。所有病例均显示，在富含黏液的基质中，具有圆形至卵圆形核、小核仁以及嗜酸性胞质的少突胶质细胞样细胞呈低增殖活性。偶尔会看到分散的漂浮神经元和神经细胞花环。未见明显核分裂象，所有肿瘤中均未见坏死或肾小球样微血管增生。
4.免疫组织化学特征
表4.8例PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤的免疫组织化学特征。
图4.PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤的免疫组织化学特征。MGNT＃7的免疫组织化学染色：肿瘤细胞显示MAP2胞质阳性、OLIG2和SOX10弥漫性核阳性。CD34仅血管阳性。Ki67低表达。
5.NGS结果
所有病例在PDGFRA癌基因的第位密码子处都存在二核苷酸替换，导致从赖氨酸到亮氨酸的改变（p.KL，n=6）或从赖氨酸到异亮氨酸的改变（p.KI，n=2）（图5）
值得注意的是，MGNT＃8是一名14岁男孩，最初表现为头痛、恶心和共济失调。影像学检查显示，既有位于左小脑半球的实性增强肿块，又有左顶叶侧脑室周围病变。患者接受了左小脑肿块切除术，诊断为存在MYCN癌基因的局灶扩增和TP53抑癌基因的纯合/等位基因缺失的大细胞/间变型髓母细胞瘤，与SHH激活和TP53突变的分子亚型一致。两周后，他接受了脑室周围病变的活检，以除外转移性/播散性髓母细胞瘤。然而，病理证实是一种低级别的黏液样胶质神经元肿瘤，缺乏在髓母细胞瘤中观察到的MYCN扩增和TP53缺失，但具有PDGFRAp.KI突变，而髓母细胞瘤中不存在该突变。
图5.在8例黏液样胶质神经元肿瘤中检测出PDGFRA突变。
A.人PDGFRA蛋白示意图，其在细胞外配体结构域内反复出现p.KL/I突变。
B.来自IntegrativeGenomeViewer的结果显示，在所有8个导致赖氨酸被亮氨酸或异亮氨酸取代的病例中，PDGFRA基因第位密码子处含有二核苷酸取代的测序读取（p.KL/I）。
讨论
众所周知，PDGFRA激活（通过扩增、突变或基因内删除/重排）是一组人类肿瘤类型（包括胃肠道间质瘤、小儿和成人胶质母细胞瘤以及黏液样胶质神经元肿瘤）中常见的遗传驱动因素。在小儿和成年胶质母细胞瘤中，PDGFRA频繁扩增和过度表达，通常伴随着基因内删除或扩增的等位基因上的各种错义突变。最常见的基因内删除可消除编码细胞外配体结合域一部分的外显子8-9。在小儿和成年胶质母细胞瘤中已鉴定出PDGFRA中的许多不同的反复错义突变（包括p.CY，p.EK和p.YC），这些突变也扰乱了细胞外配体结合域的编码序列。
然而，PDGFRA密码子p.K的突变似乎对“PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤”具有高度特异性，因为89版COSMIC数据库PDGFRA基因的测序数据显示，83,多个肿瘤中只有5个肿瘤带有该密码子的体细胞变异。在当前版本的COSMIC数据库中，这5个带有PDGFRAp.KI（n=1）或p.KM（n=4）突变的肿瘤均为小儿胶质瘤，尚无确切的解剖学部位和组织学诊断。
虽然PDGFRA扩增和突变/重排在儿童和成人高级别弥漫性胶质瘤中很常见，但这些PDGFRA改变总是与其他致病性改变共同发生，例如弥漫性中线胶质瘤中H3F3A或HIST1H3B基因的p.K27M突变，IDH突变型胶质母细胞瘤中的IDH1p.RH突变，或IDH野生型胶质母细胞瘤中的TERT启动子突变和CDKN2A缺失。迄今为止，除“PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤”外，PDGFRA突变尚未被确定为任何中枢神经系统肿瘤实体的单独遗传驱动因素。但是，该肿瘤是否可能对小分子酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼或达沙替尼）敏感有待进一步证实。
小结
1.该研究进一步支持“PDGFRAp.K突变型黏液样胶质神经元肿瘤”是一种独特的中枢神经系统肿瘤实体。
2.透明隔不是唯一的受累解剖部位，并且不应被视为定义性特征。该肿瘤可能在透明隔、胼胝体或脑室周围白质内有一个独特的细胞起源。
3.年龄范围广，包括幼儿和老年人。
4.组织学特征类似于DNT或RGNT，但缺乏大脑皮质DNT的特征性黏蛋白样结节。
5.与迄今已描述的所有其他中枢神经系统肿瘤实体相比，该肿瘤实体显示出独特的遗传特征和独特的甲基化谱。
6.该肿瘤呈良性或惰性病程，相当于WHOI级。尽管偶尔发生脑室或软脑膜播散，但预后相对较好。
7.有必要对该新出现的肿瘤实体进行进一步研究，从而更好地确定适当的分级和治疗指南。
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