有肝癌家族史,抗病毒治疗后出现纤维化进展 [复制链接]

对于有肝癌家族史的乙肝患者来说，延缓肝病的进程，较好地控制肝病，降低肝癌的风险是治疗的最大目标。如果乙肝阶段经过抗病*治疗，还是出现了纤维化进展，甚至进展到了肝硬化，治疗的意义就是稳定肝脏基础，尽可能提高治疗目标，降低肝癌的风险，这需要定期随访，如果发现病情变化，及时调整或优化治疗。如果有肝癌家族史的背景，乙肝阶段积极治疗，还是出现了纤维化进展，需要从哪些方面做起呢？

近日有位网友我母亲是肝癌去世的，近些年都会定期检查，1年检查2次，各项指标都正常的。但从今年五月份开始吃抗病*药物替诺福韦，同时肝功有点异常，转氨酶偏高。五月份开始抗病*时病*DNA是1.67乘10的8次方，最近查高灵敏检测是iu/ml，今年9月、11月份在抗病*期间因为转氨酶明显升高住院治疗过，先后用了硫普罗宁、舒肝宁和异甘草酸镁进行保肝治疗。以前有过脂肪肝，但是现在没有了。不知道为什么出现纤维化，哪里出了问题，希望能解答下。

患者近些年多次随访发现肝脏基础稳定，一直未做治疗。但是今年五月份因为出现转氨酶升高，当时乙肝病*DNA高达8次方，考虑出现了免疫激活，选择了替诺福韦抗病*治疗，但是抗病*期间出现了转氨酶明显升高，先后住院两次进行保肝治疗，直到最近前几天的复查，发现转氨酶依然没有降至正常，病*还是阳性。复查肝脏B超提示慢性肝病的弥漫性改变，肝弹提示有明显纤维化。结合这位网友提供的病史信息和相关检查，考虑存在明显肝纤维化，肝纤维化出现进展的可能性极大。为什么会出现这样的结果呢？

主要的原因还是出现了反复的肝炎活动，没有及时维护肝功能的稳定，出现了较长时间的肝脏炎症，到现在转氨酶依然没有复常，这给肝脏形成纤维化提供了基础。

反复的谷丙转氨酶升高和肝脏形成纤维化有什么关系呢？

这位网友抗病*期间出现了反复的肝功能异常，提示一直存在肝细胞损伤，这是因为有较强的免疫激活能力，免疫应答较强的时候，免疫介导的肝细胞损伤也更明显。当肝细胞大量坏死的时候，肝脏就会进行组织修复，导致胶原的合成和降低出现失衡，或者叫细胞外基质合成和降解失衡，推动了纤维化的形成和进展。具体表现为肝脏星状细胞激活，会转化为肌成纤维样细胞，这是肝纤维化发生、发展的核心环节。目前的研究发现，肝细胞损伤后，炎症介质的释放、细胞因子的分泌异常等各种致肝纤维化因素，都会激活肝星状细胞。所以说，稳定肝功能，减少肝细胞损伤，是延缓或减少肝纤维化进展的主要治疗措施。

这位网友要做好哪些方面，才可以延缓或减少纤维化的形成、进展呢？

第一，重视和防治各种致肝纤维化的因素

乙肝病*DNA不会直接导致肝纤维化的形成，但是在和人体免疫做斗争的时候，容易出现肝细胞损伤，导致肝内炎症的产生，这就是致肝纤维化的常见因素。换个角度说，乙肝病*和免疫的斗争就是纤维化形成、进展的源头。

肝炎活动的过程就是免疫清除病*的过程，很多时候，肝炎活动越剧烈，免疫应答能力越强，表现为乙肝病*DNA下降也很快。但是如果出现这种明显肝炎活动时间过长，肝脏就会付出一定的代价，表现为乙肝病*DNA下降了，但是肝损伤也会持续，肝内炎症的消退和吸收也要更久的时间。临床上不少乙肝战友发现了一个现象，没有抗病*之前，病*量很高，后面出现了转氨酶升高，使用了抗病*药物，尽管乙肝病*DNA后面低于检测下限了，但是肝脏B超却提示回声不均匀、增粗增强，甚至出现结节样改变。

所以说，在乙肝阶段，尽管建议在48周内要实现乙肝病*DNA转阴，但是在笔者的观点中，如果有较强的免疫应答，在维护肝功能稳定的基础上，尽快实现乙肝病*DNA在高敏试剂的检测下限，才是理想的治疗效果。只要乙肝病*DNA没有及时转阴，病*还是阳性，就有可能出现肝炎活动，增加了肝纤维化形成及其进展的潜在机会。这就是为什么乙肝患者，如果48周内乙肝病*DNA没有转阴，需要及时调整治疗，尽快实现病*DNA转阴的原因，就是为了减少肝纤维化进展的机会。

另外，就是维护肝功能的稳定。

乙肝抗病*期间出现肝炎活动，也是正常现象，因为尽管乙肝病*量在下降，但是只要还没有转阴，免疫清除病*导致肝细胞损伤的情况就有可能发生，其中谷丙转氨酶水平升高的水平，可以间接反映免疫激活的强度，并不是说乙肝病*DNA检测在低水平，转氨酶的升高的幅度就更小，乙肝病*DNA含量越高，转氨酶升高幅度就更大，主要原因还是看自身免疫恢复的程度，并且也存在个体差异，临床表现可能也不一样。

但不管怎么样，出现了持续的肝功能异常，积极地抗炎保肝，减少致肝纤维化的因素，就可以减少激活肝星状细胞的机会和时间。目前临床上发现肝功能持续异常者，如果能早期积极抗炎保肝，更早实现肝功能复常，可以更好地稳定肝脏基础，出现纤维化进展的机会也更低。

第二，积极抗纤维化治疗

乙肝出现了明显纤维化，或已经进展到肝硬化，可以考虑双抗治疗（抗病*和抗纤维化治疗）。为什么单纯抗病*治疗，有时还会出现纤维化进展呢？其中一个因素就是乙肝病*DNA转阴后，肝星状细胞的增殖和激活并不会伴随乙肝病*DNA的转阴而出现停止。

正常情况下，肝星状细胞处于静息状态，不合成或合成少量基质，但是出现肝脏损伤时，星状细胞就会出现增殖并激活。激活的星状细胞除了大量分泌细胞外基质外，还会表达很多炎症介质，就会进一步促使细胞外基质的病理性沉积。其中，细胞因子及生长因子在肝星状细胞的激活中发挥着至关重要的作用。目前不少抗纤的药物就能作用于细胞因子及生长因子异常表达这一环节，可以间接减少肝星状细胞的增殖和激活，发挥一定的抗纤维化作用。

从这一点可以看出，双抗治疗是个较为长期的过程，因为很多患者出现反复的肝炎活动，就会出现较长时间的肝内炎症，炎症的吸收是个长期过程。临床上发现，有些患者乙肝病*DNA转阴1年，甚至2年了，随访肝弹都可能出现肝硬度值的下降，随访期间肝功能正常，乙肝病*DNA也是持续阴性，那为什么肝硬度值在后期还会下降呢？主要原因还是肝内炎症消退的结果。

针对这位网友只用替诺福韦抗病*的实际情况，可以做好哪些优化调整呢？

1.积极抗炎保肝。目前患者前白蛋白低下，伴有谷丙转氨酶、碱性磷酸酶升高，积极加用抗炎保肝的药物，可以更快恢复肝功能。另外，患者既往存在脂肪肝病史，如果后期乙肝病*DNA转阴了，依然出现转氨酶的升高，还需要排除脂肪肝可能，必要时看下脂肪肝衰减系数或做肝穿刺。如果存在脂肪肝，还要加强饮食和运动的管理，尽早消除脂肪肝。

2.尽快实现乙肝病*DNA转阴。这位网友近半年出现反复肝功能异常，主要原因还是因为乙肝病*DNA阳性，出现了免疫介导的肝细胞损伤。尽快实现乙肝病*DNA低于高敏试剂的检测下限，可以显著减少肝炎活动的风险。由于没有提供2对半的结果，不知道现在e抗原和表面抗原的状态，现在是否有时机通过优化药物方案达到更高治疗目标，还需要更多信息才可能知晓。

3.积极抗纤维化治疗。要想达到好的抗纤维化效果，在当前的治疗条件下，一定要在乙肝病*DNA持续阴性，肝功能持续正常的前提下，使用较长时间的抗纤药物，可以获得更高的收益。

总之，积极治疗乙肝，尽早实现乙肝病*DNA转阴，实现e抗原的稳定血清转换，尽可能让表面抗原极低水平或转阴，可以显著降低肝癌的风险。在乙肝抗病*期间，出现了肝功能异常，都需要重视肝损伤的原因，积极抗炎保肝，排除有无其他因素导致的肝脏损伤，并积极对症处理。如果已经存在纤维化进展，在加用抗纤药物的同时，也不要忘了肝癌的筛查。加强生活和饮食的健康管理，做好随访和监测，才能更有效地延缓肝病进程，维持良好的生活质量。