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温抗体型自身免疫性溶血性贫血,现状与进展 [复制链接]

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温抗体-自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)是由IgG型自身抗体介导的红细胞破坏增加,可以同时激活补体。占AIHA的60~70%,抗体依赖的巨噬细胞/活化淋巴细胞介导的细胞*反应发生在淋巴器官和脾脏(血管外溶血),骨髓(BM)负反馈的代偿机制决定了临床症状的严重程度。

由于不同致病机制、复杂相互作用以及病程迁延,因此wAIHA存在临床异质性、难以判断预后。病因包括:原发性(特发性),药物相关,淋巴增生性肿瘤相关,自身免疫性疾病和传染病,免疫缺陷,实体瘤和移植相关。

临床医生普遍面临()类固醇激素的适应症和用药时间;(2)二线治疗中利妥昔单抗和脾切除术的选择;(3)定期重新评估病情,包括难治/复发,MDS和骨髓衰竭;(4)重症/难治患者的治疗策略。

BLOOD年3月刊HowItreat专栏收录了意大利WilmaBarcellini教授和BrunoFattizzo教授的临床治疗经验分享:HowItreatwarmautoimmunehemolyticanemia.节选及翻译如下。

AIHA的诊断流程

DAT/Coombs试验是诊断的基石,在AIHA中温抗体型是最常见类型,占比60%~70%,抗IgG抗血清阳性或抗IgG+C弱阳性;冷凝集素病(CAD)占比20%~25%,其特点是抗C抗血清阳性,高冷凝集素滴度;混合型(占比5%~0%),IgG+C呈阳性,同时合并高滴度冷凝集素;非典型(占0%)包括DAT-、IgA和温IgM介导的AIHA;罕见的Donath-Landsteiner溶血素引起阵发性冷性血红蛋白尿(占所有AIHAs的%-3%)。

CASE

49岁,女性。

确诊溶血性贫血(wAIHA)2年,初始治疗口服强的松片(mg/kg/天,随后减量并在2个月内停药)贫血纠正,但停药数月后复发,再次口服强的松片(4周内.5mg/kg/天,随后减量4个月内停药)。

停药年后第2次复发(Hb7.7g/dL),继续口服强的松片,虽然DAT阴性,但无法缓解,Hb维持9.6g/dL,激素减量困难维持0.7mg/Kg/天,合并有库欣综合征,高血糖和骨质疏松症。

患者为寻求停用激素的二线治疗方案就诊。

点评

80%~90%wAIHA患者初始治疗对~2mg/Kg/天强的松治疗有效,建议在4~2天后开始减量,如果2个月内快速减量至≤0mg同时用药时间6个月,复发常难避免。治疗过程中,不仅要参考血红蛋白数值,而且要监测溶血指标,如果溶血依旧未控制,仍需维持用药,激素的快速撤离会导致疾病短期内复发。

另一方面,长期激素治疗后(5个月)导致副作用显著,例如骨质疏松,即使低剂量激素维持也难以避免,建议同时补充维生素D+钙剂。

临床难点:二线治疗wAIHA的合适方案:利妥昔单抗或脾切除术?

利妥昔单抗已经成为wAIHA首选的二线治疗方法,总有效率为80%,中位起效时间3-6周,3年持续有效率为60%。

剂量选择多样,疗效相当:

mg/m2/周*4周,最常用

00mg/周*4周,适用于轻症和高龄患者

mgd,d5,适用于合并有其它自身免疫性疾病相关的wAIHA

一项前瞻性随机试验证实一线治疗选用利妥昔单抗+泼尼松龙vs泼尼松龙单药,可以提升缓解率和持续缓解时间,同时安全性良好。但仍需注意利妥昔单抗的不良特别是免疫缺陷(晚发性中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症)和潜在感染(乙型肝炎病*、丙型肝炎病*、艾滋病*、结核病)再激活。同时增加经济负担。

脾切除术有效率等同于利妥昔单抗,缓解期稍长。但目前采用脾切除术作为二线治疗的比例逐年下降0%,主要是感染风险,尤其在手术后第一年,目前尚不能通过疫苗接种和抗生素预防来有效控制感染。

wAIHA的治疗方案

CASE2

39岁,男性。

wAIHA病史5年,既往治疗方案包括类固醇激素,硫唑嘌呤,环磷酰胺及利妥昔单抗。第5次复发(Hb8.5g/dL;乳酸脱氢酶.3正常上限,网织红细胞25×09/L,未结合胆红素2.7mg/dL,DAT阳性IgG+)。

患者同意接受脾切除术,并进行了预防性接种。手术不是很顺利,由计划腔镜转为剖腹手术,术后获得完全血液学反应。但术四个月,患者死于败血症。

点评

脾切除术最严重的并发症是重症感染脓*症,发生率3%-5%,但死亡率高达50%,预防性抗生素尚未有定论。因此,应该对患者进行随访并进行健康宣教。

脾切除术的另一个不足是缺乏可靠的预后评估方案,其有效性与疾病持续时间、前期类固醇的反应或脾脏肿大程度均不相关。年轻患者或希望怀孕的患者可首选脾切除术。脾切除术的相对禁忌症包括:年龄(65-70岁)、心肺疾病、既往血栓病史或血栓形成高风险、丙型肝炎、潜在免疫机能不全、淋巴增殖性疾病和系统性自身免疫疾病。此外,脾切除也可能导致手术并发症(肺栓塞、腹腔出血、腹部脓肿、腹壁血肿)。

与免疫性血小板减少症(ITP)不同,AIHA中对于脾切除术的时机尚未有共识,在CASE2中,患者既往长期免疫抑制治疗可能使得免疫机能受损,然而目前也缺乏相应的评估标准。传统的免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢霉素等等)仍在临床上广泛应用,主要与类固醇激素联合使用,但需要注意,这些药物的长期不良反应常常被被低估。

CASE3

45岁,女性。

初始诊断为wAIHA(Hb7.6g/dL,白细胞6.9×09/L,白细胞分类正常、血小板正常,网织红细胞×09/L,未结合胆红素2.8mg/dL,DATIgG+),ANA阳性但不符合明确的系统性自身免疫疾病的诊断,肝肾功能正常,接受类固醇激素治疗有效,但停药6个月后复发。

进一步骨髓流式细胞术证实存在成熟B细胞克隆,确诊慢性淋巴细胞白血病(CLL,0A期,FISH阴性,IGHV未突变)。患者随后接受标准剂量的利妥昔单抗治疗,同时减少类固醇激素用量,0.3mg/kg/天,观察患者血红蛋白和溶血指标逐渐改善,在+6个月时完全缓解,随后逐渐停用类固醇激素(共应用9个月)。患者在2年后仍处于持续缓解,CLL的“观察和等待”中。

点评

虽然在原发性AIHA诊断中并不严格要求骨髓检查,但至少在首次复发时建议完善,以便发现潜在的疾病并评估骨髓储备。同时在原发性AIHA中,如果骨髓检查发现有淋巴细胞浸润,提示免疫治疗(利妥昔单抗)可能提升疗效。

分子检测有助于发现基础疾病继发的AIHA,例如KDM6A或KMT2D突变可见于Kabuki综合征患者(身体发育不良、骨骼发育障碍、特殊容貌、先天内脏发育畸形、皮肤纹理异常及轻度或中度智力低下),在40%的Evans综合征患者中发现原发性免疫缺陷有关的基因突变(TNFRSF6、CTLA4、STAT3、PIK3CD、CBL、ADAR、LRBA、RAG和KRAS)。

CLL合并继发溶血以治疗原发疾病为主,考虑到脾切除在CLL中的总体疗效不佳,因此不推荐脾切除术。AIHA合并血栓的比例为0-20%,本例患者存在ANA阳性,血栓性风险增加。其它血栓高风险因素包括:脾切除术,疾病活动(高LDH和低Hb水平),年龄70岁,活动能力降低,急性感染,既往血栓形成,近期外伤和/或手术,心脏和/或呼吸衰竭,活动性癌症。建议加用预防性抗凝治疗。

CLL继发AIHA的治疗

临床难点:复发难治的wAIHA的R/R需要进一步挖掘潜在疾病

自身免疫性疾病的发病机制以及随后演变过程尚不清楚,可能涉及到遗传背景、环境因素和复杂免疫失调。AIHA常常由自身抗原与细菌、支原体或病*等外来抗原之间相互作用触发,同样,药物/化学制剂产生的新抗原也可能是触发病因。

继发于淋巴增生性疾病的AIHA中可出现“抑制性克隆”,这可能是导致溶血复发和慢性迁延的重要因素。自身免疫攻击情况还可以出现在骨髓纤维化和骨髓发育不良中。尤其是抗红细胞抗体的存在,炎性激活的细胞因子环境,提示红细胞无效生成和骨髓微环境可能是致病因素之一。

CASE4

69岁,女性。

年开始诊断wAIHA,IgG+,抗线粒体抗体阳性,原发性胆汁性肝硬化。接受类固醇激素及小剂量利妥昔单抗治疗。年,骨髓评估显示轻度发育不良,溶血和DAT呈阴性,患者需要输血治疗,EPO之后贫血一度改善,20年出现全血细胞减少。

再次骨髓评估考虑再生障碍性贫血,随后接受了2次ATG治疗,联合环孢素和类固醇激素,获得了部分缓解。

出现输血依赖,达那唑无效。年骨髓评估T淋巴细胞浸润0%,核型正常,无MDS迹象。目前定期红细胞输注+艾曲波帕(血小板,~70×09/L)和铁螯合物治疗。

点评

本例患者最终进展为典型再生障碍性贫血,从针对外周红细胞攻击的AIHA演变为攻击骨髓造血干细胞,中间出现骨髓发育不良迹象。

低风险MDS、发育不良MDS、特发性意义不明的血细胞减少症(ICU)、特发性意义不明的细胞增生异常(IDUS)和潜在不确定的克隆性血细胞减少症等等疾病存在重叠现象。有学者认为,一部分R/RAIHA患者可以符合ICU/IDUS分类。三分之一的AIHA存在骨髓纤维化,这与较高的复发率、红细胞生成障碍性和转化生长因子β(TGF-β)水平升高相关。因此,对于R/RAIHA需要重新评估骨髓,以便调整治疗方案。

在病例4中发现EPO治疗的有效性,rEPO对70%的原发性和继发性AIHA患者有效,Hb平均升高2.4mg/dL,与AIHA类型和既往治疗线数。AIHA存在内源性EPO水平降低,与无效红细胞生成和炎性细胞因子水平相关。

临床难点:危重症AIHA的治疗方案

危重症患者是治疗的挑战,多器官衰竭导致无法选择更合适的治疗方案。建议在支持治疗的基础上,包括输血,类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、利妥昔单抗、rEPO和血浆置换(PEX)的综合治疗。最近一项对44例入重症监护室治疗的AIHA患者进行的研究发现,死亡率高达30%。基础疾病可能影响预后,AIHA继发于系统性红斑狼疮、淋巴瘤和癌症的死亡率更高。输血也是AIHA治疗的挑战,尽量避免输血的总体策略似乎不适用于极重度贫血,同时同种异体抗体的存在(5%-40%)使得配血困难。

CASE5

3岁,男性。

突发wAIHA危象(Hb2.8g/dL,DAT+,IgG+C),伴有发热(02°F),心动过速(05bpm),呼吸急促(24bpm),白细胞增多(6.3×09/L)和血红蛋白尿。

既往史ITP5年,类固醇激素治疗后缓解。血小板计数、肝肾功能正常。无肝脾淋巴结肿大,血栓和感染性病变均为阴性,凝血正常,排除其它微血管病变。

患者接受输血和类固醇激素治疗(甲基强的松龙mg,qd*3天),静脉注射抗生素和预防性抗凝治疗,IVIG在+3天开始使用,Hb4g/dL,再次给予红细胞输注后网织红细胞减少、乳酸脱氢酶持续升高。+5天,患者出现急性肾功能衰竭入ICU,血浆置换后肾功能改善。

类固醇激素治疗0天,贫血没有明显改善,网织红细胞持续降低,给予利妥昔单抗标准剂量,+7天,加入rEPO,Hb值(8-0g/dL)逐渐改善,患者继续类固醇激素治疗并逐减量。

点评

患者最终诊断Evans综合征,急性AIHA+既往ITP。自身免疫由补体激活并引起血管内溶血,此过程导致网织红细胞减少,可能由于抗红细胞的抗体阻碍骨髓代偿。类固醇激素和利妥昔单抗联合可减少炎症和产生抗体的B淋巴细胞,IVIG可阻碍ADCC效用并有助于预防伴随感染发生,PEX可清除多余的免疫介质,rEPO可克服骨髓受抑状态。

对于类固醇激素初始治疗无效的重症患者,美罗华被推荐作为一线或早期二线治疗。血浆置换也是一种急症处置方案,有助于快速去除免疫复合物、循环中自身抗体和活化的补体。

IVIG确切机制尚不完全清楚,可能与Fc受体相关,有助于加速清除内源性IgG(包括致病性自身抗体)。阻断FcRn的新药正在开发中,同样的治疗策略包括补体抑制剂,被批准用于冷凝集素病(CAD)的治疗。

R/RwAIHA新药治疗汇总

图片来源:BLOOD

参考文献

BarcelliniW,FattizzoB.HowItreatwarmautoimmunehemolyticanemia.Blood.Mar;37(0):-.doi:0.82/blood..PMID:.

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