ASH丨维奈克拉来那度胺利 [复制链接]

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。第62届ASH年会于年12月5日至8日在线上举行，目前，ASH摘要已经上线，多项重磅研究结果公布，医脉通为大家整理了两项套细胞淋巴瘤（MCL）的最新研究进展，供广大读者参考。

研究者先前报道了来那度胺联合利妥昔单抗治疗初治MCL患者的多中心Ⅱ期临床研究的早期疗效和5年随访结果（NEJM：：;Blood：：），该方案疗效显著（总体缓解率[ORR]为92％，完全缓解[CR]率为64％），且耐受性良好，缓解持久（5年无进展生存[PFS]率和总生存[OS]率分别为64％和77％）。在该篇报道中，研究者公布了7年的随访结果。

该研究包括来那度胺和利妥昔单抗的诱导治疗和维持治疗。在诱导治疗期间，患者在每周期的1-21天接受来那度胺20mg/d，28天为1个周期，共12个周期，维持剂量减至15mg。在第1个周期中，患者每周均接受利妥昔单抗治疗，随后每隔1个周期接受1次。患者需持续治疗直至疾病进展，且在3年后可选择停止治疗。

年7月至年4月，4个中心的38例患者被纳入该研究。患者中位年龄为65岁，低、中、高危组患者间MIPI评分均衡。截至年7月，中位随访时间为86个月（范围：73-）。2例患者的结果无法评估，1例患者退出研究，1例患者在诱导治疗期间不耐受肿瘤耀斑反应。在可评估的36例患者中有19例（53％）仍处于缓解状态，包括7年后仍有12例（33％）。在缓解的患者中，有12例（33％）患者仍在接受治疗，包括4例同时接受来那度胺和利妥昔单抗治疗（已治疗、97、96和92个月），7例仅接受利妥昔单抗治疗（已治疗、、98、97、92、84和77个月）和1例仅接受来那度胺治疗（已治疗72个月），7例处于缓解状态的患者由于副作用或患者意愿而选择了3年后停止治疗。14例患者出现疾病进展：3例患者有原发难治性疾病，11例患者在初次缓解后复发（5例CR，PFS为18、38、39、49和72个月，6例部分缓解[PR]，PFS分别为14、25、28、43、44和92个月）。在可评估的患者中，共有11例死亡，其中8例因淋巴瘤进展而死亡，3例因无关的合并症而死亡。共有11例患者在缓解期间停止治疗，7例患者在治疗第0、11、15、17、29、51和55个月时仍处于持续缓解状态，其中1例患者在停药19个月后出现疾病进展，3例患者因与淋巴瘤无关的原因而死亡。

截至目前，中位PFS和缓解持续时间（DOR）未达到。估计7年PFS率为60.3％（95％CI：41.1％-75.0％），7年OS率为73.2％（95％CI：55.9％-84.6％）。有趣的是，MIPI评分≤6.2可以预测OS的提高（P=0.04），该亚组中7年OS率为80.6%，而MIPI评分6.2的患者的OS率为57.1％，两组间PFS无差异。诊断时Ki％无法预测PFS或OS。

维持治疗期间的不良事件（AE）包括无症状的3-4级血细胞减少（42％为中性粒细胞减少、5％为血小板减少、3％为贫血）和1-2级感染（50％URI、21％UTI、16％鼻窦炎和16％蜂窝织炎），所有治疗均在门诊进行。2例（5％）患者出现低丙球蛋白血症，需要停用利妥昔单抗。7例患者需要短暂住院接受抗生素治疗：1例（3％）患者发生胆囊炎并出现中性粒细胞减少、5例（13％）患者出现肺炎，1例（3％）患者为复发性UTI。主要的原发性恶性肿瘤（SPM）是皮肤性的。治疗18个月后，1例86岁的患者出现默克尔细胞癌。治疗12个月后，1例68岁的患者出现胰腺癌。治疗2年后未出现侵入性SPM的报告。

来那度胺和利妥昔单抗作为MCL的初治方案可在老年和年轻患者中实现较高的CR率和持久缓解，目前许多患者的缓解时间超过7年。该方案的连续治疗对*性无明显的影响，密切随访可以降低希望继续治疗患者的*性。值得注意的是，这种联合方案提供了chemotherapy-free（无化疗）的初治方法，其疗效与常规的化疗方案（如苯达莫司汀-利妥昔单抗，VR-CAP和R-CHOP）治疗相比具更具优势。在比较新型药物和化学免疫疗法的大型随机一线研究中，进一步评估这种治疗方案是有必要的。

尽管在过去10-15年间MCL的治疗已有所改善，但它仍被认为是不可治愈的淋巴瘤。多数患者最终会复发，对伊布替尼难治的患者几乎没有可用的治疗选择。针对这部分复发难治性（R/R）MCL患者，维奈克拉联合来那度胺+利妥昔单抗显示出一定的抗瘤活性。

VALERIA研究是一项多中心、开放性、Ib/II期临床研究。研究目的是评估维奈克拉+来那度胺+利妥昔单抗三联疗法对R/RMCL的安全性和有效性，同时测试达到分子学缓解患者停止治疗的可行性，另外Ib期试验的目的是确定维奈克拉和来那度胺的推荐II期剂量（RP2D）。

主要入选标准：

MCL患者；含利妥昔单抗的化疗方案治疗（至少一次）后复发或进展为难治；WHOPS评分0-3分；可测量的疾病。主要研究终点是6个月的ORR。根据EuroMRD标准，随访期间每3个月通过患者特异性RQ-PCR进行微小残留病（MRD）监测。

治疗方案（28天为一个周期）：

队列A：第1-21天口服来那度胺15mg/d，第1-28天（爬坡后）口服维奈克拉mg/d；队列B：第1-21天口服来那度胺20mg/d，第1-28天（爬坡后）口服维奈克拉mg/d；队列C：第1-21天口服来那度胺20mg/d，第1-28天（爬坡后）口服维奈克拉mg/d；队列Y：第1-21天口服来那度胺15mg/d，第1-28天（爬坡后）口服维奈克拉mg/d。在所有组别中利妥昔单抗的给药方法为：第1周期的第1天静脉注射mg/m2，第1周期第8、15和22天皮下注射1mg或静脉注射mg/m2，随后在第3、5、7、9和11周期的第1天给药。该研究的I期阶段遵循序贯剂量递增的“3+3”设计。最大耐受剂量（MTD）定义为在治疗的前8周内，6例受试者中剂量限制*性（DLT）发生率低于2例时的研究最高剂量。在研究的I期和II期阶段，当血液中MRD为阴性时，再继续治疗3个月，随后在血液和骨髓中进行新的MRD评估。如果确认MRD阴性，则停止治疗，并对患者进行MRD和CT随访。无分子标志物的患者随后进行PET-CT检查。

自年5月31日开始，在瑞典和挪威的5家研究中心分别为队列A、B和C招募了3例患者。队列A和队列B无患者发生DLT，但队列C中2例患者发生了3-4级感染，队列Y也无DLT发生，RP2D确定为维奈克拉mg和来那度胺15mg。

在II期阶段额外招募了8例患者（共21例）。中位年龄为71岁。患者既往接受过中位2种治疗方案（范围：1-7），3例患者在伊布替尼治疗后发生疾病进展。

血液学*性是最常见的不良事件（AE），19/20例患者发生需要G-CSF支持的3-4级中性粒细胞减少，6/20例患者发生3-4级血小板减少，3例患者发生3-4级感染，3-4级皮疹、肾衰竭、心房扑动和黑粪症各有1例。未报告肿瘤溶解综合征事件。

中位随访时间为5个月，截至年6月30日，16例患者的疗效可评价。ORR为56%，5例患者达到CR，4例患者达到PR。中位DOR和中位PFS尚未达到。在既往接受伊布替尼治疗的2例可评效患者中，有1例达到PR。6个月时可评估MRD的6例患者均达到血液分子学缓解，其中5例患者达到骨髓分子学缓解。4例（20%）患者在CR和分子学缓解时停止治疗；6例患者正在接受治疗；2例患者在缓解时接受了异基因造血干细胞移植；1例患者因*性停止治疗；8例患者疾病进展，其中4例患者死亡。

在维奈克拉mg和来那度胺15mg的目标剂量下，患者可耐受维奈克拉+来那度胺+利妥昔单抗联合治疗方案。该联合方案也在R/RMCL中显示出不错的疗效。研究者发现，在分子学缓解期停止治疗的缓解适应治疗策略似乎是可行的，但研究的随访时间较短，需要进一步探索。

参考来源：

1.SamuelYamshon,PeterMartin,FRCPC,BijalShah,etal.InitialTreatmentwithLenalidomidePlusRituximabforMantleCellLymphoma(MCL):7-YearAnalysisfromaMulti-CenterPhaseIIStudy.ASHAnnualMeeting,Abstract#.

2.JerkemanM,KolstadA,NiemannCO,etal.Venetoclax,LenalidomideandRituximabforPatientswithRelapsedorRefractoryMantleCellLymphoma-DatafromtheNordicLymphomaGroupNLG-MCL7(VALERIA)PhaseITrial:StoppingTreatmentinMolecularRemissionIsFeasible.ASHAnnualMeeting,Abstract#.

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