综述丨实体器官移植术后隐球菌病研究进展 [复制链接]

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严紫嫣,符芳翔,苗芸.实体器官移植术后隐球菌病研究进展［J/CD］.中华移植杂志：电子版,,14(4):-.

隐球菌病是实体器官移植受者术后第三常见的侵袭性真菌病，以中枢神经系统及肺部感染为主。由于临床表现缺乏特异性，其早期诊断及预防性抗真菌治疗对于器官移植受者预后具有重要意义。本文综述了隐球菌病的流行病学、发病机制、临床表现、防治策略及疾病转归。

隐球菌病；隐球菌肉芽肿；新型隐球菌；格特隐球菌；实体器官移植

隐球菌病是一种由隐球菌所致的侵袭性真菌病（invasivefungaldisease，IFD），是免疫功能低下人群常见的真菌感染疾病之一，每年造成全球60多万人死亡。隐球菌属于人类机会致病性真菌，是仅次于假丝酵母菌和曲霉的实体器官移植（solidorgantransplantation，SOT）受者术后侵袭性真菌感染第三常见的病原体。隐球菌病的主要病原体为新型隐球菌和格特隐球菌，新型隐球菌可分为VNⅠ、VNⅡ、VNB、VNⅢ和VNⅣ五型，格特隐球菌可分为VGⅠ、VGⅡ、VGⅢ、VGⅣ和VGⅤ五型。本文综述近年来隐球菌病的最新研究进展。

1流行病学

新型隐球菌主要通过鸽粪传播，经呼吸道吸入，主要感染HIV患者或免疫功能低下个体，其所致隐球菌病约占80%；格特隐球菌鲜在鸟粪中存在，曾被认为主要存在于热带及亚热带地区，有文献报道在澳洲桉树及朽木中可分离得到，可通过呼吸道吸入感染免疫功能正常个体，其所致隐球菌病约占20%。90%新型隐球菌感染引起中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）感染；75%格特隐球菌感染为肺部感染，也可引起CNS感染，但其感染率远低于新型隐球菌，占20%。

流行病学调查显示，SOT受者术后发生IFD，其中隐球菌病占7.0%~8.0%，其病死率高达14%~27%。SOT受者发生隐球菌病的男女比例为3.3∶1，肾移植和心脏移植受者易感，移植后隐球菌病中位发病时间分别为35、25个月，半数以上隐球菌病受者表现为播散性感染，可累及CNS，33%出现真菌血症。

2发病机制

2.1隐球菌的免疫逃逸机制

（1）荚膜

隐球菌荚膜多糖成分主要为葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖、半乳糖木糖甘露聚糖和甘露糖蛋白，其中葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖比例90%，半乳糖木糖甘露聚糖约占7%。荚膜为隐球菌的重要*力因子，可破坏宿主免疫杀伤机制，导致免疫逃逸。同时，肥厚的荚膜使细胞壁上β-葡聚糖难以暴露，因此临床上使用β-D-葡聚糖检测进行隐球菌筛查效果不佳。

（2）氨基酸通透酶

隐球菌可合成10种氨基酸通透酶，为隐球菌宿主体内生存及*力作用所必需。其缺失可延误荚膜的形成，而尚未形成荚膜的隐球菌易被宿主免疫系统清除，因此氨基酸通透酶为隐球菌入侵起到确保定植的作用。Aap4和Aap5为其主要的氨基酸通透酶，介导氨基酸摄取，在动物模型中Aap4和Aap5双突变体隐球菌表现为无*；Aap4和Aap5能使隐球菌热耐受及抗氧化应激，使其可在人体内高温（37℃）环境中生长，但无法适应鸽子体温（41.8℃），因此隐球菌在鸽子体内呈现出无*携带状态。Aap4和Aap5是氟康唑的药物结合位点，同时可作为通透酶抑制剂的靶点。

（3）黑色素

黑色素是隐球菌区别于其他真菌的重要特征之一，同时也是隐球菌的重要*力因子。黑色素利于隐球菌在自然界中抵抗紫外线而存活。黑色素的合成依赖于漆酶，漆酶主要由基因Laca1编码合成。黑色素和漆酶有助于新型隐球菌由肺部向CNS传播；同时，黑色素作为一种自由基清除剂，能中和活性氧，具有抗氧化应激作用。

（4）巨噬细胞与脲酶

巨噬细胞的吞噬作用及其吞噬体的成熟是清除病原体的关键。研究表明，隐球菌进入巨噬细胞后可导致吞噬体成熟标记物Rab5和Rab11的清除，抑制吞噬体的成熟及其酸化、钙通量和蛋白酶活性，从而允许隐球菌在胞内增殖。隐球菌可通过非溶解性胞吐机制逃逸到细胞体外，避免因细胞破裂引起的免疫炎症反应。非溶解性胞吐机制脱离巨噬细胞主要有3种类型，分别为TypeⅠ（完全非溶解性胞吐机制）、TypeⅡ（部分非溶解性胞吐机制）和TypeⅢ（细胞间转移），隐球菌中多见TypeⅠ及TypeⅡ。

脲酶是隐球菌在高pH值环境中存活所必需的。脲酶阳性隐球菌可通过分解尿素改变局部微环境pH值，同时延缓胞内隐球菌生长速率，实现持续感染，促进其播散及提高非裂解性胞吐的频率。此外，脲酶对隐球菌营养物质的吸收起重要作用，人体尿素的均匀分布为隐球菌生长提供了良好的环境。

（5）T细胞

参与宿主抵抗隐球菌感染的T细胞主要有CD4+T细胞、CD8+T细胞和NKT细胞，它们可直接抑制或杀伤隐球菌。CD4+T细胞是调控免疫应答的关键细胞，该细胞的缺乏是诱发隐球菌病的主要因素，因此免疫低下人群尤其HIV患者感染隐球菌并进展为严重隐球菌病的概率更高，SOT受者应用T细胞清除性抗体（如阿伦单抗），也可使其发病率升高。CD4+T细胞被激活后分化为Th1和Th2细胞等亚群，前者具有抗隐球菌作用，后者为非保护性作用，且Th2细胞激活的是TypeⅡ巨噬细胞。

2.2隐球菌病的发病机制

（1）隐球菌的嗜中枢性

CNS感染是隐球菌病的主要临床表现之一，目前有超过90%的隐球菌病原发或继发侵犯CNS，其中病死率最高的为隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎。隐球菌嗜中枢性机制目前尚不明确，但血脑屏障是隐球菌颅内感染的必经之路。据此，当前研究提出了下列机制假说：跨内皮细胞途径、依赖于单核细胞的特洛伊木马机制、细胞旁途径、新型隐球菌CPS1基因-透明质酸-CD44分子信号通路以及依赖脲酶的播散机制。

隐球菌的嗜中枢性可能与其上调宿主SA10基因的表达相关。SA10蛋白是一种纤溶酶原调节蛋白，可活化尿激酶-纤溶酶原系统降解细胞基质，导致基底膜通透性增强，隐球菌因此获得强侵袭及迁徙能力，进而突破血脑屏障。同时，SA10蛋白可间接激活基质金属蛋白酶9，后者可降解微血管内皮细胞内的紧密连接及基质蛋白，可能在新型隐球菌通过细胞旁途径突破血脑屏障中起重要作用。

（2）肺隐球菌病

免疫功能正常人群肺部隐球菌感染多呈隐性感染；而免疫功能低下者主要引起亚急性或慢性感染的肺隐球菌病。肺部可作为原发灶播散至全身，引起慢性炎症和脓肿。近年来，肺隐球菌性肉芽肿也逐渐得到